MDR1

honden encyclopedie > MDR1

door Flora

MDR1

Wat is MDR1?
Bij de normale gezonde hond worden het hersenweefsel en het centrale zenuwstelsel beschermd tegen de hoge concentraties van giftige stoffen (zoals geneesmiddelen) die in de bloedbaan circuleren. Het "Multidrug Resistance gen 1" (het MDR1 gen) heeft een belangrijke functie in de barrière tussen de bloedvaten en het hersenweefsel. Het codeert het eiwit P-glycoproteïne dat een onderdeel is van het membraan in de bloed-hersen-barriëre. P-glycoproteïne zorgt ervoor dat allerlei giftige stoffen (onder andere geneesmiddelen zoals Ivermectine) vanuit de hersencellen worden teruggevoerd in het bloed.
Het verschijnsel "Ivermectine-overgevoeligheid bij Collies en Collie-achtigen" werd voor het eerst beschreven in 1983. Ivermectine (een middel tegen parasieten) veroorzaakt vergiftigingsverschijnselen in de hersenen bij een deel van de Collies. Dat gebeurt al bij doseringen die één-tweehonderste deel zijn van de doseringen die bij andere honden tot schade leiden. De dieren die het treft gaan vaak overmatig speekselen, ze gaan braken, krijgen epileptiforme aanvallen, ze krijgen spijsverterings- en ademhalingsstoornissen en kunnen in coma raken en zelfs overlijden.
Honden die aan overgevoeligheid voor Ivermectine lijden, blijken overgevoelig te zijn voor een reeks van geneesmiddelen.

Een DNA test voor MDR1.
Dr. Katrina Mealey en haar collega's van het Department of Veterinary Clinical Sciences van Washington State University ontdekten dat overgevoeligheid voor Ivermectine wordt veroorzaakt door een deletie (een verliesmutatie) in het gen voor MDR1. De afwijking vererft autosomaal recessief, het mutante alle wordt met "mdr1-1?" aangeduid. De dominantie van het "normale" allel MDR1 over het mutante allel is niet volledig, er zijn voorbeelden van heterozygote dieren (dragers) die gevoelig blijken te zijn voor hoge doseringen van de stoffen die fataal kunnen worden voor de dieren die homozygoot zijn voor het afwijkende allel ("lijders".
In het mutante allel mdr1-1? zijn er zodanige fouten in de codering voor P-glycoproteïne ontstaan dat dit resulteert in een eiwit dat zijn functie volledig is kwijtgeraakt. Momenteel zijn er tenminste twintig geneesmiddelen bekend waarvan het bewezen is, dat de hersencellen ertegen worden beschermd dankzij de werking van P-glycoproteïne. Van een deel van die stoffen is bekend dat ze ook schade kunnen veroorzaken bij heterozygote dieren (dragers), dieren die maar één mdr1-1? allel hebben.
De MDR1 DNA-test geeft drie mogelijke resultaten:
Uw hond is "vrij" (en heeft twee "gezonde" allelen: MDR1/MDR1). De hond zal bij gebruik van risico-geneesmiddelen geen overgevoeligheidsreacties krijgen en, minstens zo belangrijk, kan de afwijking niet doorgeven aan de volgende generatie.

Uw hond is "drager" (en heeft één "gezond" allel en een "defect" allel: MDR1/mdr1-1?). De hond zal het mutante allel aan de helft van zijn nakomelingen doorgeven. Dragers kunnen vergiftigingsverschijnselen krijgen bij toediening van een normale dosis loperamide (Imodium ®, en van een aantal geneesmiddelen tegen kanker of bij toediening van een hoge dosis Ivermectin (meer dan 50 microgram per kilogram).

Uw hond is "lijder" (en heeft dus twee defecte allelen: mdr1-1?/mdr1-1?). Lijders geven het afwijkende allel door aan al hun nakomelingen in de volgende generatie en krijgen vergiftigingsverschijnselen bij toediening van risico-geneesmiddelen. Het zijn de dieren die de overgevoeligheidsreacties in hevige mate vertonen.

"Risico-geneesmiddelen" voor overgevoelige honden.

In de literatuur wordt een aantal geneesmiddelen gemeld die overgevoeligheidsreacties veroorzaken bij honden (met name bij Collies en Collie-achtige honden). Zodra een dier dat aan overgevoeligheid lijdt medicatie nodig heeft, is het verstandig om de meest recente versie van de lijst met "Risico-geneesmiddelen" te raadplegen. Het is te verwachten dat deze lijst wordt uitgebreid naarmate er meer onderzoek wordt gedaan. Uit biochemisch onderzoek blijkt dat het gen MDR1 een rol speelt bij tenminste vijftig verschillende geneesmiddelen.
Het Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory (VCPL) van het College of Veterinary Medicine van Washington State University publiceert op haar webpagina de meest recente ontwikkelingen in het farmacologisch onderzoek op het gebied van "Multidrug Resistance". Voordat u geneesmiddelen toedient, kijk altijd eerst op deze webpagina van VCPL, zodat u op de hoogte bent van de meest recente gegevens:
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/#Drugs

De lijst van 1 december 2005 omvat de "Problem Drugs", de geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze problemen veroorzaakten bij honden met de MDR1 mutatie:
Acepromazine
  (verdovingsmiddel)
Butorphanol
  (pijnstiller)
Cyclosporine
  (ter onderdrukking van de werking van het immuunsysteem)
Digoxin
  (ter versterking van de hartfunctie) 
Doxorubicin
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
Ivermectin
  (tegen parasieten zoals luizen, mijten en wormen)
Loperamide
  (ter bestrijding van diaree)
Vinblastine
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
Vincristine
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
en de "Potential Problem Drugs", de geneesmiddelen die er ernstig van worden verdacht dat ze problemen zouden kunnen veroorzaken bij honden die de MDR1 mutatie hebben:
Domperidone
  (tegen misselijkheid en maagklachten)
Etoposide
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
Mitoxantrone
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
Morphine
  (verdovingsmiddel, vooral pijnstiller)
Ondansetron
  (ter bestrijding van misselijkheid en braken)
Paclitaxel
  (celgroeiremmer, ter bestrijding van tumoren)
Quinidine
  (tegen hartritmestoornissen)
Rifampicine
  (antibioticum)
in de Europese literatuur wordt nog een aantal geneesmiddelen aan de lijst van "Problem Drugs" toegevoegd:
Chinidine
  (ter bestrijding van hartritmestoornissen)
Dexamethason
  (remt ontstekingen en onderdrukt allergische reacties)
Ebastine
  (ter onderdrukking van allergische reacties)
Grepafloxacine, Sparfloxacine
  (antibiotica, ter bestrijding van infecties)

Rassen die risico's lopen.
Overgevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen werd voor het eerst vastgesteld en beschreven bij Collies (Schotse Herdershonden). Oorspronkelijk werd de afwijking aangeduid als "Ivermectine overgevoeligheid". Uit het onderzoek van de laatste jaren is gebleken dat Ivermectine "slechts één van de geneesmiddelen" is die tot schade kunnen leiden. Bovendien bleek dat deze erfelijke afwijking niet alleen bij de Collie voorkomt, maar verder bij een hele reeks Collie-rassen.
Dr. Mark Neff en zijn collega's hebben aangetoond dat het mutante allel mdr1-1? moet zijn ontstaan bij een hond die hoorde tot de vroegste Engelse schapendrijversrassen (de "working sheepdogs", vóór de oprichting van de stamboeken rond 1873. Vanuit die basispopulaties werd het defecte allel ingebracht in de meeste moderne Collie-rassen en ook in een aantal andere rassen.
 Recent onderzoek toont aan dat driekwart van de Collies in Amerika het allel mdr1-1? heeft (in homozygote of in heterozygote vorm). Ongeveer dezelfde frequenties worden in Frankrijk en in Australië gevonden. We moeten aannemen dat dit voor de Collies wereldwijd geldt.
Behalve bij de Collie en verwante rassen zoals de Shetland Sheepdog (Sheltie), de Border Collie, de Australian Shepherd, de Australian Cattledog en de Old English Sheepdog, werd het mdr1-1? allel ook aangetoond bij Duitse Herders,Zwitserse Witte Herders, Langharige Whippets, Silken Windhounds en bij een reeks van bastaarden met "collie-bloed".
In het verleden, toen de rassen ontstonden, werden er vaak dieren uit andere rassen gebruikt om bepaalde kenmerken in het ras te verbeteren. In dat proces waarbij "gewenste genen' werden ingebracht, was het natuurlijk onvermijdelijk dat allerlei ongewenste genen mee over gingen van het ene naar het andere ras. We moeten er dan ook rekening mee houden dat we het defecte allel voor "Multidrug Resistance" (mdr1-1?) ook bij andere, geheel onverwachte rassen kunnen vinden.
Indien we overgevoeligheid voor geneesmiddelen aantreffen bij een ras dat in het erleden "familiebanden" had met de oude Engelse "working sheepdogs" of misschien met een of meer van de moderne Collie-rassen, is het verstandig om met de DNA-test te laten controleren of de erfelijke variant van het MDR1 gen is het spel is. Mocht dat zo zijn, dan hebt u in ieder geval een mogelijkheid om effectief tegen de afwijking te selecteren en die daarmee uit uw lijn, en misschien wel uit het hele ras, kwijt te raken. Wat minstens zo belangrijk is, indien het defecte allel in uw ras aanwezig blijkt te zijn, kunnen eigenaren van huishonden voorkomen dat hun hond het slachtoffer wordt van geneesmiddelen die rampzalig kunnen zijn voor dieren die het afwijkende allel hebben.

Op deze website: http://www.gencouns.nl/mdr1.php staat heel veel info.